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这篇文章跟大家讲一讲DS8201，目前最有名的抗体ADC药物，如何从被判专利侵权赔偿四千多万美元和8%的许可费率，实现逆风翻盘的？

 

DS8201商品名Enhertu（DS-8201），是总部位于日本的跨国药企第一三共的当家花旦。据第一三共的年报显示，2023年营业收入16017亿日元，合104亿美元，同比增长25.3%；Enhertu（DS-8201）2023年销售额25.8亿美元，预计2024年销售额33.1亿美元，预期同比增长28%。Enhertu 2023年美国销售额15.6亿美元，预计2024年为18.4亿美元。从2023年开始Enhertu已经是销售额最高的ADC药物，而在可以预见的将来很多年里，都可能是头把交椅。

 

2023年10月，美国得克萨斯州地方法院在最终判决中认为第一三共的DS8201侵犯了Seagen公司的“US10808039B2”专利，并要求第一三共向Seagen支付2022年至2024年11月4日（即“US10808039B2”专利到期日）期间Enhertu销售额的8%作为专利使用费。

 

按照这个D248201每年十几二十亿美元的这样一个销售额来说的话，8%的这个许可费率这个将是数亿美元费用的支出。在这种情况之下，DS8201是如何被判专利侵权，又如何逆风翻盘的？这篇文章就跟大家解读一下DS8201前世今生的爱恨情仇。

 

故事首先得从十六年前，2008年开始。彼时，第一三共与抗体ADC技术的“元老级”公司Seagen公司签订了协议，约定引进Seagen的药物偶联平台连接子技术合作开发特定的抗体ADC药物。在合作协议中双方约定了，如果第一三共基于Seagen公司的技术开发产生了新的知识产权权属归Seagen所有，所以，可以看出，二者早期合作中Seagen公司是占据强势和优势地位的。

 

理想很丰满，现实有点骨感，双方合作多年并未成功开发出想要的药物。但是，第一三共同时借助Seagen的技术，另外研发了自己的ADC药物DS8201。合作终止后，DS8201逐渐浮出水面。

 

 

 

2015年第一三共与Seagen结束了前期的合作，同年DS8201刚刚进入I期临床。此时Seagen虽然知道第一三共开发了DS8201，但是Seagen没有在意这个事情。一方面DS8201的动物实验结果显然不如后面的临床效果那么惊艳，另一方面Seagen也比较托大，心想我跟第一三共合作开发了半天也没开发出来，这个DS8201估计也很难掀起什么风浪。这里Seagen错失了第一个宝贵机会。

 

到了2017年，FDA授予了DS8201突破性疗法的资格，这时Seagen才对DS8201产生了一点兴趣。据说是此时Seagen内部也尝试基于DS8201的设计来开发自己的拓扑异构酶抑制剂作为payload，但是似乎数据也不那么令人兴奋，于是Seagen再次对DS8201置之不理。

 

不得不说，新药研发具有风险极高，成功率极低的一般规律，绝大多数的新药动物实验虽然不错，但是一上临床人体实验就往往效果不佳，极少数的幸运儿才属于动物实验效果一般，但是人体临床试验效果十分惊艳的。DS8201就是这样的“天选之子”。

 

2019年FDA授予DS8201优先审评资格的时候，眼看DS8201即将获批上市，Seagen终于慌了。Seagen赶紧跟第一三共联系，说你这DS8201用了我的技术。咱们当初签合作协议的话，可是已经约定了，你参考我的技术，有新的研究成果，知识产权归属Seagen所有，所以你要把DS8201的专利权转给我。第一三共肯定是毫不犹豫的怼了回去。

 

这时Seagen就采取了双管齐下的措施，第一就是要求仲裁把DS8201的专利转给Seagen，第二就是基于前期申请的关于连接子技术的专利重新按照DS8201分子结构量身定制递交了的专利申请。

 

 

第一回合，简而言之，涉及到知识产权归属的问题的法院直接裁决Seagen败诉，原因居然是虽然第一三共也认可在研发DS8201的时候参考了Seagen的连接子技术，但是因为Seagen早就知道DS8201的存在却没有及时采取法律措施，现在才起诉已经超过了诉讼时效，所以对不起，没法支持了。第一回合，Seagen败。

 

第二回合，那篇为DS8201量身定制的专利，2019年提交，2020年获得了专利授权，然后马上起诉DS8201专利侵权，结果获得了法院的支持，法院直接就判了这个DS8201侵权成立，落到这个专利的保护范围了。而且刚才说了，先是判赔了四千多万美元，后来还判赔了这个8%的这样一个许可费。这是一笔不小的费用。

 

 

 

从上面的对比可以看出，Seagen公司的“US10808039B2”专利（039专利）权利要求1概括了一个Ww四肽单元，其中的每一个W氨基酸单元不是甘氨酸，就是脯氨酸，这个概括正好对应DS8201Linker部分的GGFG四肽连接子。说到这儿，似乎感觉第一三共可能要损失一大笔钱了。但这时候最大的戏剧性的转折出现在哪儿呢？2024年1月份的时候，第一三共通过美国专利局的双方复审程序，叫做PTAB申诉把Seagen的这篇量身定制的039专利给它无效掉了！

这个无效的理由和路径是什么呢？首先这篇039专利是基于最早的专利申请的说明书重新概括的权利要求。这个权利要求非常的有针对性，我们可以看到权利要求直接指向了DS8201的Linker部分的一个GGFG四肽连接序列。关键在于Seagen的原始专利说明书中没有记载这个GGFG四肽连接序列，不仅如此，也没有记载任何一个仅由甘氨酸和脯氨酸组成的四肽实例。即使基于GFLG, ALAL, 和GSVQ等公开的四肽，也无法概括出仅由甘氨酸和脯氨酸组成的四肽。因此PTAB认为039专利无法享受母案的优先权。这样039专利的优先权日就不能追溯到母案的2004年，而只能视同为其申请日2019年。这直接导致的后果是，在这个时间之前，实际上DS8201都已经上了临床了。它相关的文章、论文甚至专利都已经发表公开了。这个时候，也就意味着说，针对这篇新的量身定制的专利，已经发表公开的DS8201相关的技术文献，就可以作为现有技术来去评价他的新颖性、创造性。而事实上，PTAB也是这么做的。最终的结果就是这篇专利被宣告无效了。这样的话，第一三共也好，DS8201也好，既然专利都不存在了，那就不存在侵权的问题了，可以说DS8201是逆风翻盘成功。这就是DS8201逆风翻盘的故事。虽然这个故事到这儿可能应该还没有最终结束，因为显而易见的是Seagen肯定不会说简单就认可了PTAB的结论，他可能还是要上诉的。但是目前为止，这个案例可以对于创新药专利布局提出三点启示：

 

1、动态专利管理策略：

 

专利管理应被视为一个动态过程，而不是静态的。一件专利在授权之后，并不是一成不变的。在专利的有效期内，可以通过继续案（continuation application）不断扩展和调整专利的保护范围。尤其是在面对竞争对手的威胁时，通过继续案定制新的专利保护范围，可以增强专利的防御能力。因此，企业在专利布局时，应考虑到这种动态管理策略，以确保专利在整个生命周期内保持强大的保护力。

 

2、防范潜水艇专利的风险：

 

所谓潜水艇专利，是指竞争对手通过继续案制度，不断延续其专利申请，使其看似不相关的专利在关键时刻突然浮出水面，针对某一具体产品提出侵权诉讼。创新药企业在进入国际市场，特别是美国市场时，必须警惕这种潜水艇专利的风险。企业应在进行自由实施（FTO）分析时，不仅要关注现有授权专利，还要密切关注竞争对手的专利申请动态，预防潜在的专利侵权风险。

 

3、全面而灵活的专利撰写：

 

在专利撰写过程中，必须确保说明书涵盖足够广泛的技术内容，以便在未来需要时，可以通过继续案或分案申请（divisional application）调整和扩展专利的保护范围。避免因为早期撰写不充分，而导致后续专利不能享受早期优先权的情况。此外，专利撰写时应预留足够的改写空间，为未来可能的专利保护范围的扩展提供基础。这种全面而灵活的专利撰写策略，可以提高专利的稳定性和抗风险能力。

 

这三点启示对创新药企业在进行国际专利布局时，特别是面对复杂的竞争环境和专利诉讼时，具有重要的指导意义。如果大家能够通过这个DS8201逆风翻盘的故事得到这些启示，就不枉吃瓜一场了。最起码笔者这篇文章也值回票价。