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引言

近期，美国Incyte制药公司研发的Janus(JAK1/JAK2)激酶抑制剂——巴瑞替尼（Baricitinib）的化合物专利在国内被宣告全部无效，引发了行业内广泛讨论。巴瑞替尼不仅在治疗自身免疫性疾病领域展现出显著的疗效，还是第一个获得批准用于系统性有效治疗重度斑秃的创新靶向药物，由此受到了极大的关注。本文旨在对该化合物专利的无效思路进行深入分析，以探究无效宣告过程中体现的审查原则对于创新药专利布局的指导和借鉴作用。

一、目标专利的无效思路分析

被无效的专利授权公告号是CN102026999B，申请日2009年3月10日，最早优先权日2008年3月11日，发明名称为：作为JAK抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物，授权的权利要求要求保护{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药用盐，也就是保护巴瑞替尼具体活性化合物本身。

然而，这篇目标专利中的化合物并非完全创新的化合物，而是基于在先的研究成果进一步筛选获得的化合物。Incyte公司早在2006年就申请了US20070135461A1（证据1），并且于2007年6月14日公开，早于目标专利的最早优先权日2008年3月11日。因此，在无效宣告程序中被作为证据1使用。

证据1公开了通式I的化合物

证据1的通式I给出了可选择的范围，当其中的Y、D、R、Z等基团在证据1给出的范围内选择为特定基团时可以拼成与目标专利化合物相同的吡唑环1位上的取代基：1-乙基磺酰基-3-氰基甲基氮杂环丁烷-3-基。目标专利的化合物相当于在证据1公开的化合物可选范围内又选择了一部分在证据1中没有具体公开的化合物。而且证据1还具体公开了一系列包括芦可替尼在内的与目标专利化合物相同母环的结构类似化合物。

根据《专利审查指南》记载的创造性判断方法，可以有两种无效思路：（1）基于选择发明进行判断，（2）基于化合物发明的创造性判断步骤进行判断。
1、对于第一种思路，《专利审查指南》记载的对于选择发明的判断方法如下：

选择发明，是指从现有技术公开的宽范围中，有目的地选出现有技术中未提到的窄范围或者个体的发明。在进行选择发明创造性的判断时，选择所带来的预料不到的技术效果是考虑的主要因素。

（1）如果发明仅是从一些已知的可能性中进行选择，或者发明仅仅是从一些具有相同可能性的技术方案中选出一种，而选出的方案未能取得预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。

（2）如果发明是在可能的、有限的范围内选择具体的尺寸、温度范围或者其他参数，而这些选择可以由本领域的技术人员通过常规手段得到并且没有产生预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。

（3）如果发明是可以从现有技术中直接推导出来的选择，则该发明不具备创造性。

（4）如果选择使得发明取得了预料不到的技术效果，则该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。

可见，如果把目标专利化合物视为从证据1的现有技术公开的通式概括的可能化合物中进行选择而获得的发明，则判断目标专利化合物是否具有预料不到的技术效果是目标专利是否具备创造性的关键。

2、对于第二种思路，《专利审查指南》记载的对于化合物发明创造性的判断方法如下：

（1）判断化合物发明的创造性，需要确定要求保护的化合物与最接近现有技术化合物之间的结构差异，并基于进行这种结构改造所获得的用途和/或效果确定发明实际解决的技术问题，在此基础上，判断现有技术整体上是否给出了通过这种结构改造以解决所述技术问题的技术启示。

需要注意的是，如果所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验就可以进行这种结构改造以解决所述技术问题，得到要求保护的化合物，则认为现有技术存在技术启示。

（2）发明对最接近现有技术化合物进行的结构改造所带来的用途和/或效果可以是获得与已知化合物不同的用途，也可以是对已知化合物某方面效果的改进。在判断化合物创造性时，如果这种用途的改变和/或效果的改进是预料不到的，则反映了要求保护的化合物是非显而易见的，应当认可其创造性。

（3）需要说明的是，判断化合物发明的创造性时，如果要求保护的技术方案的效果是已知的必然趋势所导致的，则该技术方案没有创造性。例如，现有技术的一种杀虫剂A-R，其中R为C1-3的烷基，并且已经指出杀虫效果随着烷基C原子数的增加而提高。如果某一申请的杀虫剂是A-C4H9，杀虫效果比现有技术的杀虫效果有明显提高。由于现有技术中指出了提高杀虫效果的必然趋势，因此该申请不具备创造性。

基于这个思路，首先要判断目标专利化合物跟证据1公开的化合物是否属于结构接近的化合物，如果基本核心结构不同，不属于结构接近的化合物，属于全新化合物，此时通常具有创造性；但如果结构接近，用途相同，此时落脚点就到了对已知化合物某方面效果的改进是否是预料不到的。如前述分析，目标专利的化合物与证据1公开的化合物具有相同的基本核心结构，属于结构接近的化合物，并且用途相同都是作为JAK抑制剂，那么目标专利化合物创造性判断关键也是落到了对于其作为JAK抑制剂的活性效果是否相对于证据1的现有技术有改进，并且所述改进具有预料不到的技术效果。

可见，无论采用哪种思路，最终的落脚点都在于判断目标专利化合物是否产生了预料不到的技术效果。

二、关于预料不到的技术效果

《专利审查指南》中对于预料不到的技术效果定义如下：

发明取得了预料不到的技术效果，是指发明同现有技术相比，其技术效果产生“质”的变化，具有新的性能；或者产生“量”的变化，超出人们预期的想象。这种“质”的或者“量”的变化，对所属技术领域的技术人员来说，事先无法预测或者推理出来。当发明产生了预料不到的技术效果时，一方面说明发明具有显著的进步，同时也反映出发明的技术方案是非显而易见的，具有突出的实质性特点，该发明具备创造性。

下面我们看，无效宣告决定书对目标专利化合物（巴瑞替尼）的技术效果是怎样认定的。

无效宣告决定书分析了本专利表3记载的试验数据认为，本专利表3中的对比例化合物均为证据1的实施例化合物，并且落入证据1通式I的范围内。这些数据表明，证据1公开的化合物下部二环稠合杂环和上部吡唑环1位的取代基可以在较大范围内变化，而均具有类似的JAK抑制活性和癌细胞抑制活性，本专利实施例1化合物（巴瑞替尼）与对比例2的活性差异基本属于同一技术水平。

芦可替尼也是证据1公开的具体化合物之一。而证据2-6则公开了芦可替尼与巴瑞替尼的活性效果对照数据。无效决定书进而分析了证件2-6中关于芦可替尼和巴瑞替尼的活性对比认为，根据证据2或证据2引证文献5公开的数据，巴瑞替尼和芦可替尼抑制JAK1和JAK2的IC50均十分接近，表明二者活性相当，证据3-5分别给出了巴瑞替尼或芦可替尼对JAK激酶的活性数据，数据与证据2一致。上述证据进一步证实了巴瑞替尼和证据1的芦可替尼对癌细胞抑制活性也基本相当。

比如证据3公开的芦可替尼JAK1和JAK2抑制IC50，以及证据6公开的芦可替尼的INA-6抑制活性IC50，都跟巴瑞替尼活性相当。

最终，无效决定书认为，基于本专利说明书记载的效果实验数据，结合证据2-6的内容，目标专利化合物没有取得预料不到的技术效果，从而不具备创造性。

这个无效宣告审查决定的主要的争议点有两个：1）先通过证据2-6得知芦可替尼的JAK抑制活性与巴瑞替尼相当，然后选择芦可替尼作为最接近现有技术，是否属于事后诸葛亮，如果选择证据1其他化合物作为最接近现有技术，是不是就得不出目标专利化合物没有创造性的结论了；2）把证据2-6在专利申请日之后公开的数据考虑到创造性评述中，是否是把申请日后的技术偷换为现有技术？

对于第一个争议，笔者认为，判断是否具有预料不到的技术效果，关键在于技术效果是否可以预期。目标专利仅提供了JAK1，JAK2，INA-6的活性数据对比，在这三项数据指标上，对比例2与实施例1化合物基本上属于同一水平，相差不到一个数量级。对于体外激酶测活和细胞测活这类实验，做过的都知道，越接近边界，定量误差就越大。分子水平的激酶活性测试API活性边界量级往往在nM，看起来0.3跟1.2nM相差4倍，但是实际上可能在做标准曲线的时候稍微手抖一下几个nM就过去了。细胞实验的API活性边界量级往往在uM级，148nM（0.148uM）和505nM（0.505uM）相差不到1个uM，这种接近边界的数值也可能没有显著性差异。换句话说，实施例1化合物跟对比例化合物的体外活性的这点差异是否属于本领域技术人员难以预期的显著性差异或者属于本领域技术人员预料不到的技术效果是有点勉强的。但是仅仅如此，也很难下结论认为实施例1的化合物就没有创造性了，毕竟从目标专利表3的数据来看，实施例1化合物的三项活性指标基本上都是最好的，本领域技术人员难以预料比其更高的活性。但是有了芦可替尼的活性数据就不一样了，因为证据2-6给出的数据表明，芦可替尼在JAK1、JAK2、INA-6这三项指标上完全可以达到甚至超过巴瑞替尼的活性，这样等于改变了本领域技术人员对于证据1化合物可以达到的活性水平的预期。从本来预料不到，变成了在可以预料的活性范围内。也就是说，即使选择其他化合物作为最接近现有技术进行比较，也不影响目标专利化合物没有预料不到技术效果的结论。

对于第二个争议，假设本领域技术人员从证据1出发，如果想获得本专利化合物，一般是会基于证据1概括的化合物进行取代基的替换或排列组合，从中筛选新的化合物，过程中必然涉及与出发化合物活性对比。出发化合物可以包括证据1公开的结构类似的化合物，当然也包括芦可替尼。芦可替尼是客观已公开的化合物，其活性是其本身固有的属性，因此，在将新获得的化合物（包括巴瑞替尼）与出发化合物（芦可替尼）在本专利记载的实验条件下（JAK1/JAK2抑制活性，INA-6抑制活性）比较筛选时，客观上就是会发现巴瑞替尼与芦可替尼的效果相当。如果仅基于本专利记载的JAK1/JAK2抑制活性，INA-6抑制活性这三项指标进行筛选，结果就会发现，从证据1概括的众多化合物中选择目标专利化合物，似乎并不那么出众。即使没有证据2-6所公开的数据，如果无效请求人提供了客观的比较数据，同样是可以证明目标专利的所谓选择发明并不能体现出预料不到的技术效果。类似的，美国专利审查指南MPEP第2100章第2124节规定，在某些特定情况下，实际的参考文献不需要早于申请日。在某些特定情况下，引用用于证明普遍的事实的文献不必在申请日前能够作为现有技术获得。所述事实包括某种材料的特征或性质或科学常识。在某些特殊的案例中，在后的出版物可被用作事实性的证据，包括：出版物中公开的事实证明“在申请日时可能需要过度实验”，或权利要求中缺少的参数是或不是必要的，或说明书中的描述是不准确的，或发明是无效的或缺乏实用性，或权利要求不清楚，或现有技术产品的性质是已知的。

对于创新药专利布局的启示

目前巴瑞替尼的专利无效并没有尘埃落定，专利权人还会提出行政诉讼，未来也许会出现变数，但是这件专利无效决定书仍然可以给创新药的布局提供一些启示：

1、在研发中经常出现的情形是，前期针对某靶点用高通量筛选得到了一批苗头化合物分子，此后对这些分子进行优化确认获得先导化合物直至候选药物分子，或者继续筛选寻找成药性更好的候选分子。这个筛选过程往往要持续数月甚至数年。由于担心竞争对手抢先或者泄密等原因，需要在获得苗头化合物分子或者先导化合物分子就开始申请通式化合物进行保护。之后也许会发现更有前景的分子，需要另外申请专利保护。这样通过在先专利申请和在后专利申请的布局方式，最好通过在后申请要求在先申请优先权的配合方式，或者在先专利申请18个月公开之前提交在后申请，这样在先的专利申请不会成为在后专利申请申请日前公开的现有技术。而巴瑞替尼专利的布局则属于在先的专利申请已经公开成为了现有技术，从而影响了在后专利的专利性。

2、如果确实研发周期比较长，在先申请已经公开，在后的选择发明就要特别注意提供充分的试验数据支持。专利申请时，提供充足的试验数据以证明目标化合物的生物学活性优势至关重要。这些数据不仅可以加强专利的技术支持，还可以帮助确立创新药物与现有技术的差异，从而提高专利的可抗辩性。试想如果巴瑞替尼的专利说明书中记载了不止是JAK1，JAK2，INA-6抑制活性，还记载了JAK3，JAK4等其他活性数据，并且巴瑞替尼在这些指标上好于芦可替尼，那么想无效目标专利就很难了。

3、在专利布局时考虑不同国家标准的差异：在进行专利布局时，涉及体现发明创造性的试验数据时要有全球化视野，需要考虑到不同国家对后期数据的接受标准可能存在差异。这方面，中国是最严格的标准，补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的，如果事先没有记载，之后补充很难被接受。例如巴瑞替尼的专利，即使专利权人补充了临床试验数据来证明巴瑞替尼的效果，但是由于原专利说明书没有记载，也没有被合议组接受。而同样的情况，如果在美国或者欧洲，也许是另外一个结局。

结论

在深入分析巴瑞替尼专利无效案例的基础上，本研究得出了一系列对创新药物专利布局具有指导意义的结论。首先，该案例凸显了在药物研发初期即开始进行专利布局的重要性，这不仅有助于保护初期研究成果，还能为后续的研发工作提供法律保障。其次，案例强调了在专利申请中提供详尽实验数据的重要性，这些数据不仅能够强化专利的技术支持，还能有效证明创新药物与现有技术之间的显著差异，从而增强专利的防御能力。此外，本案例还揭示了全球化视野在专利布局中的必要性，尤其是在考虑到不同国家对于后期数据接受标准可能存在的差异时。这一点在中国的专利实践中尤为突出，因为中国专利法对于后期补充实验数据的接受度相对严格。相比之下，美国和欧洲的专利体系可能对此类数据持更为开放的态度。因此，在进行跨国专利布局时，必须考虑到这些国际差异，并制定相应的策略。

前事不忘后事之师，巴瑞替尼专利无效案为创新药物的专利保护提供了宝贵的经验教训。笔者期待我国创新药企业都能不断优化专利策略，在全球化视野下有效地保护和商业化创新药物，促进医药行业的持续创新，为全球健康事业做出贡献。